FMF hastalarında kolşisine direnç ve/veya kolşisini tolere edememe bir çok nedene bağlı olabilmektedir. Özellikle düzenli kolşisin kullanan, fakat yanıt alınamayan hastalarda ilaç direnci (MDR1 gen polimorfizmleri), gastrointestinal patolojiler, ilaç etkileşimleri gibi nedenlerin yanı sıra nadir FMF’e eşlik edebilecek hastalık birliktelikleri açısından hasta dikkatli sorgulanmalı ve muayene edilmelidir. Kolşisin tedavisi altında iken son altı ay içinde birden az atak gelişmesi iyi cevap, son üç ayda birden az atak kısmi cevap, son üç ayda birden fazla atak kolşisin tedavisine cevapsızlık olarak tanımlanabilir.
Fakat günümüzde kolşisin tedavisine dirençli hastalarda yeni geliştirilen tedavi seçenekleri çoğu hastada başarıyla uygulanmaktadır. FMF ataklarında vücutta normalde var olan ve iltihabı-inflamasyonu dengede tutan Tümör nekroze edici faktör – alfa / TNF-alfa ve interlökin-1 dediğimiz iki önemli protein benzeri yapıda sitokin bulunmaktadır. Bunlardan özellikle interlökin-1 adlı sitokin, hastalığın süreğelmesinde önemlidir. Kolşisine dirençli hastalarda TNF-alfayı bloke eden Talidomid, Etanercept ve İnfliksimab veya interlökin-1 etkisini azaltan anakinra, kanakimumab ve rilonacept isimli ilaçlar da kullanılabilmektedir. Talidomid ağızdan tablet olarak verilmektedir. Fakat bu ilacın gebelikte kullanılamayacağı ve polinöropati dediğimiz sinir hasarı yapabileceği de unutulmamalıdır. Etanercept haftada bir cilt altına enjeksiyon şeklinde, infliksimab ise 6-8 haftada bir damardan serum şeklinde uygulanabilmektedir. Yine interlökin-1’i hedef alan ve her gün hastanın cilt altı enjeksiyon şeklinde uygulayabildiği Anakinra, iki ayda bir yapılan kanakinumab ve rilonacept dediğimiz ilaçlar mevcuttur. Kolşisine dirençli hastalarda antiviral etkili ve bağışıklık sistemini düzenleyen interferon – alfa dediğimiz haftada iki üç kez cilt altı enjeksiyon şeklinde kullanılan ilaçlar da vardır. İnterferon alfanın FMF’li hastalarda sürekli kullanımı yan etkileri nedeniyle çok mümkün olamamaktadır. Grip benzeri yaygın kas ve eklem ağrıları tedavi sırasında görülebilir. Yine de dirençli vakalarda alternatif olabileceği unutulmamalıdır. Kolşisine intoleransın olmadığı, yan etki gelişmediği fakat yanıt alınamayan dirençli hastalarda bu tedaviler kronik olarak ataktan korunmada veya akut olarak atak başlayınca ek olarak kullanılabilirler. TNF-alfa ve interlökin-1 hedefli ilaçlar kullanılırken diğer biyolojik ajanlarda rastlanabilecek yan etkiler açısından uyanık olunmalıdır. Özellikle enfeksiyon riski açısından koruyucu tedavi ve aşılar uygulanmalıdır. Ayrıca azatioprin kullanımı ile yanıt alınan nadir dirençli FMF olguları da bildirilmiştir.
